近年來，ADC藥物研發(fā)火熱，不少國內(nèi)外藥企布局ADC賽道，以期在該領(lǐng)域分一杯羹。抗體偶聯(lián)藥物（Antibody–Drug Conjugates，ADC）由靶向特異性抗原的單克隆抗體藥物和小分子細(xì)胞毒藥物通過連接子偶聯(lián)而成，兼具傳統(tǒng)小分子化療的強(qiáng)大殺傷效應(yīng)及抗體藥物的腫瘤靶向性。從聚焦的疾病領(lǐng)域來看，ADC 藥物集中度非常高，主要集中在腫瘤領(lǐng)域。

其實(shí)首個(gè)ADC藥物是2000年獲批上市，后續(xù)ADC 在業(yè)界不溫不火，直到2019年與2020年，開啟了ADC批準(zhǔn)的爆發(fā)期，F(xiàn)DA先后批準(zhǔn)了5個(gè) ADC藥物（Polivy、Padcev、Enhertu、Blenrep和Trodelvy），最近獲批的ADC是Akalux，于2021年1月在日本獲批上市。可見，ADC領(lǐng)域愈發(fā)火熱，競爭也愈發(fā)激烈。

此次筆者就以 ADC 藥物為主題，從全球視野介紹 ADC 藥物的研發(fā)進(jìn)展，希望能給醫(yī)藥企業(yè)同仁帶來一些思考。

圖1：ADC藥物結(jié)構(gòu)（左：示意圖。右：三大元件圖解）

ADC作用機(jī)理簡單明了，ADC藥物進(jìn)入體內(nèi)后，抗體部分與表達(dá)腫瘤抗原的靶細(xì)胞特異性結(jié)合，ADC藥物被腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞后，進(jìn)入溶酶體進(jìn)行降解，小分子細(xì)胞毒藥物在胞內(nèi)以高效活性形式被足量釋放，從而完成對腫瘤細(xì)胞的殺傷。簡單來說，ADC 藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)部后，破壞腫瘤細(xì)胞DNA，抑制腫瘤細(xì)胞分裂，殺死腫瘤細(xì)胞。

圖2：ADC藥物作用機(jī)理示意圖

1975年，雜交瘤技術(shù)問世，開創(chuàng)了抗體技術(shù)的新時(shí)代。第一個(gè)現(xiàn)代版的ADC才被報(bào)道。十年后抗體人源化技術(shù)的誕生，一舉解決了抗體制備以及純化問題。伴隨著單抗藥物的發(fā)展，ADC也逐漸從概念轉(zhuǎn)化為現(xiàn)實(shí)。2000年第一代ADC藥物Mylotarg（gemtuzumab ozogamicin）獲批上市，成為了ADC領(lǐng)域第一個(gè)上市的藥物。

04ADC已上市藥物

其中，進(jìn)入中國市場的ADC藥物有2個(gè)，羅氏的Kadcyla（注射用恩美曲妥珠單抗）和Seagen/武田的Adcetris（維布妥昔單抗），分別于2020年1月、2020年5月獲得NMPA批準(zhǔn)上市。根據(jù)各個(gè)階段ADC的技術(shù)特點(diǎn)，業(yè)內(nèi)把ADC分為三代。以Mylotarg為代表的第一代ADC，脫靶毒性高，藥物效力低；以Adcetris和Kadcyla為代表的第二代ADC，臨床療效和安全性良好，但治療窗口窄；以Enhertu、Besponsa、Padcev等為代表的第三代ADC，提高了藥物的穩(wěn)定性和藥代動(dòng)力。第一代ADC 代表：Mylotarg，是全球首個(gè)上市的ADC藥物，也是獲得 FDA 加速批準(zhǔn)的所有新藥中第一個(gè)退市的藥物，同時(shí)又是第一個(gè)退市后又上市的 ADC 藥物。該藥原研公司為輝瑞，由靶向 CD33 的單抗與抗腫瘤抗生素卡奇霉素偶聯(lián)而成。2000年被FDA批準(zhǔn)用于治療急性粒細(xì)胞白血病，但由于致死性的細(xì)胞毒性，于2010年輝瑞收購惠氏后主動(dòng)撤市對其進(jìn)行了一系列調(diào)整，尤其在“給藥方案”上進(jìn)行了優(yōu)化，降低一次性給藥劑量降低毒性（由 9mg/㎡降低至 3mg/㎡），隨后在2017年重新上市經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市。第二代ADC 代表Adcetris， 是 Seattle Genetics 和千禧制藥（2008 年被武田收購）合作開發(fā)的ADC，由靶向CD30蛋白的一種單克隆抗體和一種微管破壞劑（單甲基auristatin E，MMAE）通過一種蛋白酶敏感的交聯(lián)劑偶聯(lián)而成，其獲批的適應(yīng)癥主要集中在“經(jīng)典霍奇金淋巴瘤”和“間變性大細(xì)胞淋巴瘤”。它是第一個(gè)特定用于間變性大細(xì)胞淋巴瘤的新藥，它還是過去近40 年以來 FDA 批準(zhǔn)的第一個(gè)難治性霍奇金淋巴瘤的一線用藥，是重新定義CD30陽性淋巴瘤治療的標(biāo)桿產(chǎn)品，該藥也于2020年5月在中國獲批上市。

第二代ADC 代表Kadcyla，研發(fā)公司是羅氏，是一種HER2靶向的抗體藥物結(jié)合物。2013年2月獲批上市后滿足了對一線治療耐藥的乳腺癌患者的治療需求，它是全球第一個(gè)獲批用于乳腺癌的 ADC，因此在已上市ADC藥物中表現(xiàn)較好。全球 ADC 藥物的開發(fā)中，乳腺癌是所有實(shí)體瘤中研究的最多的腫瘤。該藥是中國批準(zhǔn)上市的首個(gè)抗體偶聯(lián)藥物，獲批適應(yīng)癥是接受了紫杉烷類聯(lián)合曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的新輔助治療后仍殘存侵襲性病灶的HER2陽性早期乳腺癌患者的輔助治療。

第三代ADC代表：Enhertu，盡管Kadcyla在乳腺癌上取得了不俗的表現(xiàn)，但胃癌和 NSLCL 均宣告失敗。而最有潛力彌補(bǔ)這個(gè)遺憾的，當(dāng)屬同類品種 Enhertu。Enhertu 原研公司為日本第一三共，是由曲妥珠單抗與依喜替康衍生物組成的ADC 藥物。II期臨床數(shù)據(jù)顯示，Enhertu 單藥使用的客觀緩解率（ORR）為 60.9%，疾病控制率達(dá) 97.3%。其臨床價(jià)值不言而喻。該藥在胃癌、結(jié)直腸癌、肺癌等多個(gè)癌癥的治療中展現(xiàn)非凡潛力。近期的Nature Reviews Drug Discovery-The oncology market for antibody-drug conjugates一文中預(yù)計(jì)2026年，目前已上市ADC的全球銷售額將超過164億美元；其中，Enhertu或?qū)⒁?2億美元成為銷量最高的ADC。而T-DM1銷售額將為23億美元。

05ADC申請上市藥物

值得注意的是，本土藥企榮昌生物的緯迪西妥單抗目前處于上市申請階段，這是中國第一個(gè)提交新藥上市申請的自主開發(fā)的抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）。該藥也是同步開展臨床試驗(yàn)數(shù)量最多的本土原研ADC，此次上市申請的適應(yīng)癥為HER2陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。緯迪西妥單抗的特點(diǎn)是采用全新的、親和力更強(qiáng)、內(nèi)吞效果更好的抗體，并使用先進(jìn)的連接子和小分子毒素藥物，對腫瘤的殺傷效果更好。

公開消息顯示，緯迪西妥單抗已進(jìn)行國外布局：

• 2018年9月，獲得美國FDA胃癌孤兒藥資格認(rèn)證；

• 2020年4月，獲得FDA HER2陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌Ⅱ期臨床許可；

• 2020年7月，取得FDA授予的快速通道審批資格；

榮昌生物的緯迪西妥單抗后續(xù)計(jì)劃將于2021年開展多個(gè)適應(yīng)癥的Ⅱ/Ⅲ期臨床研究，涉及乳腺癌、胃癌、NSCLC、膽管癌等腫瘤領(lǐng)域。

06ADC臨床階段藥物

主要臨床藥物（部分）：

07ADC布局前十公司概況

08后記

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參考：

NMPA/CDE；

藥融云數(shù)據(jù)，www.pharnexcloud.com；

FDA/EMA；

相關(guān)公司公開披露；

Nature Reviews Drug Discovery. The oncology market for antibody-drug conjugates. 2021，

Protein & Cell. Antibody-drug conjugates: recent advances in conjugation and linker chemistries；

International journal of molecular sciences. HER2 Directed Antibody-Drug-Conjugates beyond T-DM1 in Breast Cancer

中金.ADC藥物蓄勢待發(fā)，有望引領(lǐng)下一個(gè)十年的新藥研發(fā)

科睿唯安.2020全球ADC藥物研發(fā)報(bào)告

IT桔子.2020年全球 ADC抗體偶聯(lián)藥物行業(yè)淺析

CCI、CDI等；

https://mp.weixin.qq.com/s/SLwMmTF_p4ziNR29CmP83g；等等。