長效化結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)

司美格魯肽（Semaglutide）是由諾和諾德（Novo Nordisk）研發(fā)的一種新型的胰高糖素樣肽-1受體激動劑（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA），臨床上用于治療2型糖尿病和肥胖等疾病。其結(jié)構(gòu)包括多肽主鏈和C18脂肪酸側(cè)鏈兩個部分。肽鏈結(jié)構(gòu)與人源GLP-1有97%的氨基酸同源性，僅將其2位丙氨酸（Ala, A）和28位賴氨酸（Lys, K）分別替換為α-氨

基異丁酸（Aib）和精氨酸（Arg, R），有效掩蓋了DPP-4（二肽基肽酶-4）的水解位點(diǎn)，顯著增強(qiáng)了藥物在體內(nèi)的穩(wěn)定性。同時，在20位賴氨酸（Lys, K）上依次連接兩個羥乙基乙二胺（AEEA）、一個谷氨酸（Glu, E）和C18脂肪二酸側(cè)鏈結(jié)構(gòu)。脂肪酸側(cè)鏈與血漿中的白蛋白結(jié)合，使得藥物分子量顯著增加，避免快速腎臟清除，從而延長體內(nèi)半衰期至7天。此外，短鏈PEG結(jié)構(gòu)的AEEA和C18脂肪酸還能夠掩蓋多肽分子中易被DPP-4識別的位點(diǎn)，減少其在體內(nèi)的降解，顯著提高藥物的穩(wěn)定性。這一系列的結(jié)構(gòu)修飾使司美格魯肽成為GLP-1類多肽藥物長效化技術(shù)的典范。

卓越的臨床表現(xiàn)

2017年12月，司美格魯肽注射液（Ozempic）獲得批準(zhǔn)上市，用于2型糖尿病的治療。在與西格列汀的頭對頭試驗(yàn)中，每周一次皮下注射司美格魯肽1.0 mg，治療30周后，HbA1c水平下降2.2%，顯著優(yōu)于西格列汀的0.7%。這一結(jié)果不僅展示了司美格魯肽在血糖控制方面的卓越效果，還為糖尿病患者提供了一種高效、便捷的治療選擇。2021年6月，司美格魯肽注射液的減重版（Wegovy）獲批上市，用于治療肥胖或伴有合并癥的超重成年人。每周一次皮下注射司美格魯肽2.4 mg，經(jīng)過68周的治療，患者的平均體重減輕了14.9%。這一顯著的減重效果，使司美格魯肽在肥胖治療領(lǐng)域迅速嶄露頭角，成為眾多患者的首選藥物。2019年9月，司美格魯肽的口服片劑（Rybelsus）獲得批準(zhǔn)上市，成為首個且唯一獲批的口服GLP-1類多肽藥物。關(guān)鍵輔料SANC作為一種滲透促進(jìn)劑，能夠有效提升胃內(nèi)局部pH值，減少胃蛋白酶對多肽分子的降解。此外，SANC還能借助濃度梯度，幫助司美格魯肽穿透胃黏膜并被吸收入血液，提高生物利用度，從而實(shí)現(xiàn)口服給藥。每日一次口服司美格魯肽片劑14 mg，治療52周后，HbA1c水平下降1.5%，體重減輕約4.56%。據(jù)諾和諾德最新披露數(shù)據(jù)，口服司美格魯肽50 mg的患者體重減輕幅度更大，平均下降17.4%。這一令人振奮的結(jié)果，不僅進(jìn)一步證實(shí)了司美格魯肽在減重領(lǐng)域的巨大潛力，還為未來肥胖癥治療提供了新的希望。

高速增長的銷售額

2017年，司美格魯肽作為糖尿病治療藥物獲得FDA批準(zhǔn)上市，其市場表現(xiàn)迅速崛起。2020年，其銷售額已達(dá)35.29億美元，隨后在2021年至2023年間分別攀升至61.28億美元、108.82億美元和212.01億美元，年增長率連續(xù)三年超過74%，展現(xiàn)出強(qiáng)勁的增長勢頭。2024年，司美格魯肽全年收入進(jìn)一步增長至292.96億美元，同比增長38%，占諾和諾德總營收的三分之二以上，成為該公司最重要的收入支柱。其中，司美格魯肽降糖注射版Ozempic銷售額174.66億美元，同比增長26%；減重版Wegovy銷售額84.48億美元，同比增長86%；降糖口服版Rybelsus銷售額33.82億美元，同比增長26%。司美格魯肽近年來一直保持高速增長，2024年銷售額僅比K藥少1.86億美元，有望超越K藥成為下一屆“藥王”

廣泛的適應(yīng)癥布局

根據(jù)醫(yī)藥魔方的權(quán)威數(shù)據(jù)，司美格魯肽在全球范圍內(nèi)的在研適應(yīng)癥數(shù)量已達(dá)53個，位居GLP-1類多肽藥物之首。目前，司美格魯肽已獲批上市的適應(yīng)癥共計(jì)7個，分別為2型糖尿病、心血管風(fēng)險降低、肥胖癥、腎衰竭、慢性腎病、心血管疾病以及糖尿病腎病。此外，射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭適應(yīng)癥正在申請上市。在研發(fā)管線方面，司美格魯肽處于Ⅲ期（含Ⅱ/Ⅲ期）臨床的適應(yīng)癥多達(dá)23項(xiàng)，覆蓋代謝相關(guān)脂肪性肝炎、阿爾茲海默癥、心血管疾病等臨床需求迫切且市場規(guī)模巨大的疾病領(lǐng)域。同時，16項(xiàng)適應(yīng)癥已進(jìn)入Ⅱ期（含Ⅰ/Ⅱ期）臨床試驗(yàn)，涵蓋抑郁癥、哮喘、肝硬化等全球市場規(guī)模超百億美元的疾病領(lǐng)域。此外，6項(xiàng)Ⅰ期臨床項(xiàng)目也在積極推進(jìn)中，充分展現(xiàn)了司美格魯肽在多個治療領(lǐng)域的廣泛布局和強(qiáng)勁的研發(fā)潛力。

截至目前，司美格魯肽在全球范圍內(nèi)開展的臨床試驗(yàn)累計(jì)達(dá)680項(xiàng)，主要集中在中國、美國和歐洲等地區(qū)。其中，Ⅲ期臨床試驗(yàn)占比超過三分之一，高達(dá)238項(xiàng)；Ⅱ期臨床試驗(yàn)也有115項(xiàng)。未來，隨著研究的深入，司美格魯肽有望拓展至更多疾病領(lǐng)域，為患者提供更廣泛、更高效的治療選擇，帶來新的希望。

結(jié)語

隨著全球人口老齡化趨勢的加劇和慢性病患者數(shù)量的持續(xù)攀升，加之人們對健康和生活質(zhì)量的要求日益提高，GLP-1類多肽藥物已成為醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域的熱點(diǎn)，受到廣泛關(guān)注。在這一背景下，司美格魯肽憑借其卓越的臨床療效和廣泛的適應(yīng)癥布局，勢必將占據(jù)行業(yè)領(lǐng)先地位。國內(nèi)外眾多企業(yè)正積極投身于GLP-1類多肽藥物的研發(fā)，其中普康唯新專注于多肽長效藥物側(cè)鏈的研發(fā)、生產(chǎn)和銷售，致力于為全球司美格魯肽及其他GLP-1類多肽藥物的發(fā)展提供強(qiáng)有力的技術(shù)支持與創(chuàng)新動力。