肥胖疾病負(fù)擔(dān)沉重，諾和諾德和禮來(lái)差異化管線布局

不同國(guó)家和地區(qū)對(duì)肥胖的診斷標(biāo)準(zhǔn)存在一定差異。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的標(biāo)準(zhǔn)，BMI為25.0-29.9 kg/m²定義為超重，30 kg/m²及以上定義為肥胖。全球超重和肥胖問(wèn)題日益嚴(yán)峻：2020年全球超重肥胖人數(shù)已達(dá)26億，預(yù)計(jì)到2035年將攀升至41億，這一增長(zhǎng)趨勢(shì)在兒童和成人群體中均持續(xù)顯現(xiàn)。中國(guó)的情況尤為突出，2021年中國(guó)25歲及以上成人超重和肥胖人數(shù)已高達(dá)4.02億，位居全球首位。若當(dāng)前趨勢(shì)持續(xù)，預(yù)計(jì)到2050年這一數(shù)字將突破6.27億。超重和肥胖帶來(lái)的疾病負(fù)擔(dān)不容忽視。全球范圍內(nèi)，相關(guān)患病人群已超過(guò)30億，這是導(dǎo)致多種慢性病和過(guò)早死亡的重要危險(xiǎn)因素。據(jù)統(tǒng)計(jì)，中國(guó)肥胖患者中，脂肪性肝病合并癥發(fā)生率高達(dá)81.1%，血脂異常、高血壓和頸動(dòng)脈斑塊等合并癥的發(fā)生率均超過(guò)30%。這些數(shù)據(jù)充分表明，超重和肥胖已成為中國(guó)乃至全球面臨的重大公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。

圖1：WHO和中國(guó)肥胖癥診斷標(biāo)準(zhǔn)（成年人）及流行情況

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超重和肥胖人口快速增長(zhǎng)、全民減重意識(shí)增強(qiáng)，推動(dòng)全球減肥藥物市場(chǎng)持續(xù)擴(kuò)容。隨著司美格魯肽、替爾泊肽等明星藥物的獲批上市，在GLP-1賽道，諾和諾德和禮來(lái)已形成雙雄爭(zhēng)霸的局面。眾多跨國(guó)藥企紛紛快速切入減重領(lǐng)域，減重市場(chǎng)呈現(xiàn)百花齊放的局面。面對(duì)各企業(yè)的沖擊，諾和諾德和禮來(lái)分別圍繞單靶點(diǎn)、雙靶點(diǎn)、三靶點(diǎn)形成差異化管線布局。諾和諾德在GLP-1外，重點(diǎn)關(guān)注amylin（單藥和聯(lián)合），多個(gè)藥物正在積極開(kāi)展臨床試驗(yàn)；同時(shí)，通過(guò)license-in模式快速布局多靶點(diǎn)藥物。而禮來(lái)則以替爾泊肽為先鋒，占據(jù)多靶點(diǎn)和口服小分子細(xì)分賽道的全球第一研發(fā)位次。Retatrutide（也稱為L(zhǎng)Y3437943，瑞他魯肽）是全球首個(gè)也是唯一進(jìn)入臨床Ⅲ期的三靶點(diǎn)（GIPR/GLP-1R/GCGR）降糖減重藥物。

圖2：諾和諾德和禮來(lái)肥胖管線布局

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差異化三靶點(diǎn)激動(dòng)劑，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)代謝調(diào)控

G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptor, GPCR）是人體內(nèi)最大的膜蛋白家族，在代謝調(diào)控中發(fā)揮著核心作用。胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）、葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽受體（GIPR）、胰高血糖素受體（GCGR）三者在降低血糖和降低體重方面可發(fā)揮協(xié)同作用。此外，GIPR在脂質(zhì)代謝方面發(fā)揮作用，GCGR則調(diào)控肝臟糖、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)代謝。目前批準(zhǔn)上市的藥物包括GLP-1R激動(dòng)劑司美格魯肽（Semaglutide）和GLP-1R/GIPR雙激動(dòng)劑替爾泊肽（Tirzepatide）。Retatrutide則是通過(guò)激活GLP-1R/GIPR/GCGR三個(gè)靶點(diǎn)，為糖尿病和肥胖癥治療提供了一種全新的治療方案。

圖3：Semaglutide、Tirzepatide和Retatrutide的靶點(diǎn)激活作用

圖片來(lái)源：DOI：10.1038/s41421-024-00700-0

Retatrutide是一種基于GIP肽骨架創(chuàng)新設(shè)計(jì)的單肽分子，包含39個(gè)氨基酸，分子式為C₂₂₁H₃₄₂N₄₆O₆₈。其肽主鏈序列在2、20和13位包含三個(gè)非天然氨基酸，并在17位氨基酸引入側(cè)鏈結(jié)構(gòu)，為Retatrutide在臨床應(yīng)用中展現(xiàn)出的卓越療效奠定了堅(jiān)實(shí)的分子結(jié)構(gòu)。

l 2位Aib（α-氨基異丁酸）：對(duì)抗多肽水解酶DPP-4（二肽基肽酶4）的水解，提高穩(wěn)定性。

l 13位α-Me-Leu（α-甲基-L-亮氨酸）：提高Retatrutide對(duì)GCGR和GIPR的活性。

l 20位Aib：優(yōu)化Retatrutide對(duì)GLP-1R的活性和藥代動(dòng)力學(xué)特性。

17位賴氨酸殘基引入側(cè)鏈：引入AEEA-γ-Glu-C20 diacid側(cè)鏈，通過(guò)與白蛋白結(jié)合延長(zhǎng)藥物半衰期。

圖4：Retatrutide的結(jié)構(gòu)

圖片來(lái)源：DOI: 10.1016/j.cmet.2022.07.013

與相應(yīng)的內(nèi)源性多肽相比，Retatrutide展現(xiàn)出差異化的受體激活特性：其對(duì)GCGR和GLP-1R的激活效力相對(duì)溫和，分別為內(nèi)源性多肽的0.3倍和0.4倍；而對(duì)GIPR則表現(xiàn)出更強(qiáng)的激活能力，效力達(dá)到內(nèi)源性多肽的8.9倍。這種巧妙設(shè)計(jì)的受體選擇性特征，使Retatrutide能夠在保持良好安全性的同時(shí)，實(shí)現(xiàn)更優(yōu)化的代謝調(diào)控效果。

圖5：Retatrutide對(duì)人GCGR、GLP-1R和GIPR的激動(dòng)活性

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48周減重24.2%，刷新全球記錄

如果說(shuō)禮來(lái)的替爾泊肽是“雙靶點(diǎn)時(shí)代”的標(biāo)桿，Retatrutide則是“三靶點(diǎn)時(shí)代”的降維打擊者。GCGR的加入能直接刺激脂肪細(xì)胞分解，并增加肝臟的能量消耗，讓“加速燃脂”成為可能。

Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT04881760）采用多中心、隨機(jī)、雙盲設(shè)計(jì)，納入了338名BMI指數(shù)大于30 kg/m²，或BMI指數(shù)在27-30 kg/m²之間且至少患有一種體重相關(guān)合并癥的成年人。參與者以2：1：1：1：1：2：2的比例隨機(jī)分配接受皮下注射Retatrutide 1mg、4mg（初始劑量2mg）、4mg（初始劑量4mg）、8mg（初始劑量2mg）、8mg（初始劑量4mg）、12mg（初始劑量2mg））或安慰劑，每周一次，持續(xù)48周。

圖6：NCT04881760試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)

圖片來(lái)源：DOI: 10.1038/s41591-024-03018-2

試驗(yàn)的主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)均全部達(dá)到。具體結(jié)果顯示，治療24周時(shí)，Retatrutide 1 mg、4 mg、8 mg、12 mg組患者的體重較基線分別平均降低7.2%、12.9%、17.3%、17.5%，顯著優(yōu)于安慰劑組的1.6%；治療第48周時(shí)，各劑量組的降幅進(jìn)一步擴(kuò)大，分別達(dá)到8.7%、17.1%、22.8%、24.2%，而安慰劑組僅 2.1%。

此外，治療48周時(shí)，Retatrutide 4 mg組分別有92%、75%和60%的受試者實(shí)現(xiàn)體重減少＞5%、＞10%、＞15%；Retatrutide 8 mg組受試者的比例分別為100%、91%和75%； Retatrutide 12 mg組受試者的比例高達(dá)100%、93%和83%；而安慰劑組對(duì)應(yīng)比列僅為27%、9%和2%。

圖7：Retatrutide臨床減重結(jié)果

圖片來(lái)源：DOI: 10.1056/NEJMoa2301972

安全性方面，Retatrutide 組最常見(jiàn)的不良事件是胃腸道不良事件（如惡心、腹瀉），其發(fā)生率呈劑量依賴性，嚴(yán)重程度大多為輕度至中度；通過(guò)采用較低起始劑量（2 mg vs 4 mg）可部分緩解此類副作用。此外，Retatrutide治療期間觀察到心率呈劑量依賴性增加，在24周時(shí)達(dá)到峰值，隨后逐漸下降?？傮w而言，Retatrutide的安全性與同類藥物基本一致，未出現(xiàn)新的安全性信號(hào)。

在針對(duì)不伴2型糖尿病肥胖受試者的Ⅲ期研究中，替爾泊肽15mg組受試者在接受72周治療后體重平均降低20.9%（安慰劑組為-3.1%），Retatrutide的48周減重效果（-24.2%）已超越替爾泊肽的水平，創(chuàng)造了全球減重藥物的新紀(jì)錄。目前，Retatrutide和替爾泊肽的Ⅲ期頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)（適應(yīng)癥為肥胖）正在開(kāi)展中。這場(chǎng)雙靶點(diǎn)和三靶點(diǎn)激動(dòng)劑之間的直接對(duì)決備受矚目，期待Retatrutide能帶來(lái)更多突破性數(shù)據(jù)。

GLP-1R/GIPR/GCGR三靶點(diǎn)激動(dòng)劑競(jìng)爭(zhēng)激烈，禮來(lái)領(lǐng)跑全球

GLP-1R/GIPR/GCGR三靶點(diǎn)激動(dòng)劑憑借其獨(dú)特的靶點(diǎn)協(xié)同效應(yīng)，在較低劑量下即可實(shí)現(xiàn)卓越的療效和安全性，已成為全球代謝性疾病治療領(lǐng)域的新寵。醫(yī)藥魔方最新數(shù)據(jù)顯示，目前全球范圍內(nèi)針對(duì)該靶點(diǎn)的在研管線已突破30條，呈現(xiàn)群雄逐鹿的競(jìng)爭(zhēng)格局。在這場(chǎng)研發(fā)競(jìng)賽中，禮來(lái)的Retatrutide一馬當(dāng)先，成為目前唯一進(jìn)入臨床Ⅲ期的候選藥物。諾和諾德通過(guò)與聯(lián)邦制藥合作引進(jìn)的UBT251，以及中新醫(yī)藥自主研發(fā)的ZX2021緊隨其后，均已推進(jìn)至臨床Ⅱ期階段。國(guó)內(nèi)企業(yè)和澤醫(yī)藥、民為生物以及恒瑞醫(yī)藥等也紛紛布局，相關(guān)項(xiàng)目已進(jìn)入Ⅰ期臨床研究。

圖8：全球部分在研GLP-1R/GIPR/GCGR三靶點(diǎn)激動(dòng)劑

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2019年2月，禮來(lái)登記了一項(xiàng)單中心Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCT03841630），旨在評(píng)估LY3437943在健康受試者中的安全性、耐受性和單劑量的藥代動(dòng)力學(xué)遞增研究，這是Retatrutide首次被披露。緊接著，2022年11月，禮來(lái)公布了該藥物的首個(gè)臨床研究數(shù)據(jù)；2023年5月即啟動(dòng)針對(duì)肥胖和心血管疾病適應(yīng)癥的首個(gè)注冊(cè)性臨床試驗(yàn)，展現(xiàn)了高效的臨床研發(fā)效率。

目前，Retatrutide的臨床開(kāi)發(fā)已進(jìn)入全面拓展階段。在研的11個(gè)適應(yīng)癥均處于"Active"狀態(tài)，其中6項(xiàng)關(guān)鍵適應(yīng)癥（2型糖尿病、肥胖、心血管疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、慢性腎病及骨關(guān)節(jié)炎）已進(jìn)入III期臨床研究。該藥物正在美國(guó)、歐洲和中國(guó)等國(guó)家地區(qū)同步推進(jìn)34項(xiàng)臨床試驗(yàn)，包括14項(xiàng)III期研究，彰顯了禮來(lái)對(duì)其臨床價(jià)值的充分信心。隨著臨床研究的持續(xù)推進(jìn)，Retatrutide有望為代謝性疾病及相關(guān)并發(fā)癥患者提供全新的治療選擇，同時(shí)也將進(jìn)一步驗(yàn)證GLP-1R/GIPR/GCGR三靶點(diǎn)激動(dòng)劑的廣闊治療潛力，為創(chuàng)新藥物研發(fā)開(kāi)辟新的方向。

圖9：Retatrutide研發(fā)里程碑

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普康生物助力全球多肽藥物研發(fā)

隨著全球超重和肥胖人口持續(xù)攀升，全民健康管理意識(shí)顯著增強(qiáng)，推動(dòng)肥胖治療市場(chǎng)進(jìn)入高速發(fā)展期。據(jù)高盛（Goldman Sachs）預(yù)測(cè)，到2030年，全球肥胖市場(chǎng)可能會(huì)在2023年60億美元的基礎(chǔ)上增長(zhǎng)16倍或以上，達(dá)到1000億美元。在這一賽道上，藥物研發(fā)經(jīng)歷了從司美格魯肽的“單靶點(diǎn)探索”到替爾泊肽的“雙靶點(diǎn)突破”，再到Retatrutide的“三靶點(diǎn)革命”的演進(jìn)歷程。每一次靶點(diǎn)突破都標(biāo)志著人類對(duì)代謝調(diào)控認(rèn)知的深化，也推動(dòng)著“精準(zhǔn)減重”理念向“高效代謝、科學(xué)燃脂”的目標(biāo)持續(xù)邁進(jìn)。

成都普康生物科技有限公司（http://www.arna-bjornar.com/aboutus.html）成立于2008年，多年來(lái)深耕于多肽領(lǐng)域，憑借技術(shù)革新和產(chǎn)業(yè)升級(jí)，在多肽長(zhǎng)效化側(cè)鏈、多肽藥物上游原料等領(lǐng)域已構(gòu)筑了豐富的產(chǎn)品管線，成為細(xì)分市場(chǎng)的優(yōu)質(zhì)企業(yè)。普康公司已為全球超過(guò)200家生物技術(shù)企業(yè)提供產(chǎn)品和服務(wù)，成功應(yīng)用于代謝、內(nèi)分泌、抗感染、自身免疫性疾病等治療領(lǐng)域，為改善藥物體內(nèi)過(guò)程、滿足臨床需求做出了重要貢獻(xiàn)。