肥胖疾病負擔沉重，諾和諾德和禮來差異化管線布局

不同國家和地區對肥胖的診斷標準存在一定差異。根據世界衛生組織（WHO）的標準，BMI為25.0-29.9 kg/m²定義為超重，30 kg/m²及以上定義為肥胖。全球超重和肥胖問題日益嚴峻：2020年全球超重肥胖人數已達26億，預計到2035年將攀升至41億，這一增長趨勢在兒童和成人群體中均持續顯現。中國的情況尤為突出，2021年中國25歲及以上成人超重和肥胖人數已高達4.02億，位居全球首位。若當前趨勢持續，預計到2050年這一數字將突破6.27億。超重和肥胖帶來的疾病負擔不容忽視。全球范圍內，相關患病人群已超過30億，這是導致多種慢性病和過早死亡的重要危險因素。據統計，中國肥胖患者中，脂肪性肝病合并癥發生率高達81.1%，血脂異常、高血壓和頸動脈斑塊等合并癥的發生率均超過30%。這些數據充分表明，超重和肥胖已成為中國乃至全球面臨的重大公共衛生挑戰。

圖1：WHO和中國肥胖癥診斷標準（成年人）及流行情況

圖片來源：醫藥魔方

超重和肥胖人口快速增長、全民減重意識增強，推動全球減肥藥物市場持續擴容。隨著司美格魯肽、替爾泊肽等明星藥物的獲批上市，在GLP-1賽道，諾和諾德和禮來已形成雙雄爭霸的局面。眾多跨國藥企紛紛快速切入減重領域，減重市場呈現百花齊放的局面。面對各企業的沖擊，諾和諾德和禮來分別圍繞單靶點、雙靶點、三靶點形成差異化管線布局。諾和諾德在GLP-1外，重點關注amylin（單藥和聯合），多個藥物正在積極開展臨床試驗；同時，通過license-in模式快速布局多靶點藥物。而禮來則以替爾泊肽為先鋒，占據多靶點和口服小分子細分賽道的全球第一研發位次。Retatrutide（也稱為LY3437943，瑞他魯肽）是全球首個也是唯一進入臨床Ⅲ期的三靶點（GIPR/GLP-1R/GCGR）降糖減重藥物。

圖2：諾和諾德和禮來肥胖管線布局

圖片來源：醫藥魔方

差異化三靶點激動劑，實現精準代謝調控

G蛋白偶聯受體（G protein-coupled receptor, GPCR）是人體內最大的膜蛋白家族，在代謝調控中發揮著核心作用。胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）、葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽受體（GIPR）、胰高血糖素受體（GCGR）三者在降低血糖和降低體重方面可發揮協同作用。此外，GIPR在脂質代謝方面發揮作用，GCGR則調控肝臟糖、脂質和蛋白質代謝。目前批準上市的藥物包括GLP-1R激動劑司美格魯肽（Semaglutide）和GLP-1R/GIPR雙激動劑替爾泊肽（Tirzepatide）。Retatrutide則是通過激活GLP-1R/GIPR/GCGR三個靶點，為糖尿病和肥胖癥治療提供了一種全新的治療方案。

圖3：Semaglutide、Tirzepatide和Retatrutide的靶點激活作用

圖片來源：DOI：10.1038/s41421-024-00700-0

Retatrutide是一種基于GIP肽骨架創新設計的單肽分子，包含39個氨基酸，分子式為C₂₂₁H₃₄₂N₄₆O₆₈。其肽主鏈序列在2、20和13位包含三個非天然氨基酸，并在17位氨基酸引入側鏈結構，為Retatrutide在臨床應用中展現出的卓越療效奠定了堅實的分子結構。

l 2位Aib（α-氨基異丁酸）：對抗多肽水解酶DPP-4（二肽基肽酶4）的水解，提高穩定性。

l 13位α-Me-Leu（α-甲基-L-亮氨酸）：提高Retatrutide對GCGR和GIPR的活性。

l 20位Aib：優化Retatrutide對GLP-1R的活性和藥代動力學特性。

17位賴氨酸殘基引入側鏈：引入AEEA-γ-Glu-C20 diacid側鏈，通過與白蛋白結合延長藥物半衰期。

圖4：Retatrutide的結構

圖片來源：DOI: 10.1016/j.cmet.2022.07.013

與相應的內源性多肽相比，Retatrutide展現出差異化的受體激活特性：其對GCGR和GLP-1R的激活效力相對溫和，分別為內源性多肽的0.3倍和0.4倍；而對GIPR則表現出更強的激活能力，效力達到內源性多肽的8.9倍。這種巧妙設計的受體選擇性特征，使Retatrutide能夠在保持良好安全性的同時，實現更優化的代謝調控效果。

圖5：Retatrutide對人GCGR、GLP-1R和GIPR的激動活性

圖片來源：DOI: 10.1016/j.cmet.2022.07.013

48周減重24.2%，刷新全球記錄

如果說禮來的替爾泊肽是“雙靶點時代”的標桿，Retatrutide則是“三靶點時代”的降維打擊者。GCGR的加入能直接刺激脂肪細胞分解，并增加肝臟的能量消耗，讓“加速燃脂”成為可能。

Ⅱ期臨床試驗（NCT04881760）采用多中心、隨機、雙盲設計，納入了338名BMI指數大于30 kg/m²，或BMI指數在27-30 kg/m²之間且至少患有一種體重相關合并癥的成年人。參與者以2：1：1：1：1：2：2的比例隨機分配接受皮下注射Retatrutide 1mg、4mg（初始劑量2mg）、4mg（初始劑量4mg）、8mg（初始劑量2mg）、8mg（初始劑量4mg）、12mg（初始劑量2mg））或安慰劑，每周一次，持續48周。

圖6：NCT04881760試驗方案設計

圖片來源：DOI: 10.1038/s41591-024-03018-2

試驗的主要終點和次要終點均全部達到。具體結果顯示，治療24周時，Retatrutide 1 mg、4 mg、8 mg、12 mg組患者的體重較基線分別平均降低7.2%、12.9%、17.3%、17.5%，顯著優于安慰劑組的1.6%；治療第48周時，各劑量組的降幅進一步擴大，分別達到8.7%、17.1%、22.8%、24.2%，而安慰劑組僅 2.1%。

此外，治療48周時，Retatrutide 4 mg組分別有92%、75%和60%的受試者實現體重減少＞5%、＞10%、＞15%；Retatrutide 8 mg組受試者的比例分別為100%、91%和75%； Retatrutide 12 mg組受試者的比例高達100%、93%和83%；而安慰劑組對應比列僅為27%、9%和2%。

圖7：Retatrutide臨床減重結果

圖片來源：DOI: 10.1056/NEJMoa2301972

安全性方面，Retatrutide 組最常見的不良事件是胃腸道不良事件（如惡心、腹瀉），其發生率呈劑量依賴性，嚴重程度大多為輕度至中度；通過采用較低起始劑量（2 mg vs 4 mg）可部分緩解此類副作用。此外，Retatrutide治療期間觀察到心率呈劑量依賴性增加，在24周時達到峰值，隨后逐漸下降。總體而言，Retatrutide的安全性與同類藥物基本一致，未出現新的安全性信號。

在針對不伴2型糖尿病肥胖受試者的Ⅲ期研究中，替爾泊肽15mg組受試者在接受72周治療后體重平均降低20.9%（安慰劑組為-3.1%），Retatrutide的48周減重效果（-24.2%）已超越替爾泊肽的水平，創造了全球減重藥物的新紀錄。目前，Retatrutide和替爾泊肽的Ⅲ期頭對頭臨床試驗（適應癥為肥胖）正在開展中。這場雙靶點和三靶點激動劑之間的直接對決備受矚目，期待Retatrutide能帶來更多突破性數據。

GLP-1R/GIPR/GCGR三靶點激動劑競爭激烈，禮來領跑全球

GLP-1R/GIPR/GCGR三靶點激動劑憑借其獨特的靶點協同效應，在較低劑量下即可實現卓越的療效和安全性，已成為全球代謝性疾病治療領域的新寵。醫藥魔方最新數據顯示，目前全球范圍內針對該靶點的在研管線已突破30條，呈現群雄逐鹿的競爭格局。在這場研發競賽中，禮來的Retatrutide一馬當先，成為目前唯一進入臨床Ⅲ期的候選藥物。諾和諾德通過與聯邦制藥合作引進的UBT251，以及中新醫藥自主研發的ZX2021緊隨其后，均已推進至臨床Ⅱ期階段。國內企業和澤醫藥、民為生物以及恒瑞醫藥等也紛紛布局，相關項目已進入Ⅰ期臨床研究。

圖8：全球部分在研GLP-1R/GIPR/GCGR三靶點激動劑

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2019年2月，禮來登記了一項單中心Ⅰ期臨床試驗（NCT03841630），旨在評估LY3437943在健康受試者中的安全性、耐受性和單劑量的藥代動力學遞增研究，這是Retatrutide首次被披露。緊接著，2022年11月，禮來公布了該藥物的首個臨床研究數據；2023年5月即啟動針對肥胖和心血管疾病適應癥的首個注冊性臨床試驗，展現了高效的臨床研發效率。

目前，Retatrutide的臨床開發已進入全面拓展階段。在研的11個適應癥均處于"Active"狀態，其中6項關鍵適應癥（2型糖尿病、肥胖、心血管疾病、動脈粥樣硬化、慢性腎病及骨關節炎）已進入III期臨床研究。該藥物正在美國、歐洲和中國等國家地區同步推進34項臨床試驗，包括14項III期研究，彰顯了禮來對其臨床價值的充分信心。隨著臨床研究的持續推進，Retatrutide有望為代謝性疾病及相關并發癥患者提供全新的治療選擇，同時也將進一步驗證GLP-1R/GIPR/GCGR三靶點激動劑的廣闊治療潛力，為創新藥物研發開辟新的方向。

圖9：Retatrutide研發里程碑

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普康生物助力全球多肽藥物研發

隨著全球超重和肥胖人口持續攀升，全民健康管理意識顯著增強，推動肥胖治療市場進入高速發展期。據高盛（Goldman Sachs）預測，到2030年，全球肥胖市場可能會在2023年60億美元的基礎上增長16倍或以上，達到1000億美元。在這一賽道上，藥物研發經歷了從司美格魯肽的“單靶點探索”到替爾泊肽的“雙靶點突破”，再到Retatrutide的“三靶點革命”的演進歷程。每一次靶點突破都標志著人類對代謝調控認知的深化，也推動著“精準減重”理念向“高效代謝、科學燃脂”的目標持續邁進。

成都普康生物科技有限公司（http://www.arna-bjornar.com/aboutus.html）成立于2008年，多年來深耕于多肽領域，憑借技術革新和產業升級，在多肽長效化側鏈、多肽藥物上游原料等領域已構筑了豐富的產品管線，成為細分市場的優質企業。普康公司已為全球超過200家生物技術企業提供產品和服務，成功應用于代謝、內分泌、抗感染、自身免疫性疾病等治療領域，為改善藥物體內過程、滿足臨床需求做出了重要貢獻。